腸道微生物可使動物腸道內稀有免疫細胞的產生受到約束閱讀次數 [9475] 發布時間 :2017-07-28
Gut Microbes keep rare immune cell in line
腸道微生物可使動物腸道內稀有免疫細胞的產生受到約束
來源：Science, Immunology, 335. News & Analysis, 23 March 2012.
作者：Mitch Leslie
翻譯：黃東彥；校對：胡文鋒
一個使各地母親都擔憂的說法正在吸引人們的注意，這個傳言認為，暴露在微生物中對我們是有益的，可以激活我們的免疫系統和避免過敏反應，如哮喘、自身免疫疾病等，從而對我們產生好處。現在，關于這個具有爭議性的衛生學假設概念的一項新的研究提出，微生物會從一個意料之外的途徑產生有益作用。研究人員發現小鼠的典型腸道細菌可控制一種稀有的免疫細胞，從而減少哮喘和嚙齒類動物的結腸炎。
科學家們圍繞這個衛生學假設展開了漫長的討論，并完成了新的研究工作，工作結果在本周的Science上在線報道了(http://scim.ag/Olszak)，并獲得最高點擊率。“這是我這么長時間在這個領域看到過的最嚴謹和最機械論的研究之一”Pasadena市加利福尼亞技術中心的微生物學家Sarkis Mazmanian說。“針對我們發現了數十年而未知機理的現象，這篇論文的作者建立了免疫方面的理論支持”加利福利亞州斯坦福大學醫學院的臨床免疫學家Everett Meyer說。
這個二十多年前就提出的衛生學假說斷定現代社會的抗微生物之戰的負面效應。這個假說認為，為了機體正常運作，在我們年輕的時候免疫系統就需要接受微生物刺激。如果沒有這些早期的相互刺激作用，我們的免疫細胞在中晚年將會變得更易激發炎癥和產生自身免疫反應，如過敏、哮喘、腸胃道發炎疾病和多重組織硬化等。另外這個假說還解釋了為什么在農場長大的孩子患上哮喘和過敏的概率較低：他們大概比城里的孩子接觸細菌的濃度更高或種類更多。“一個普遍的共識認為，微生物暴露可以保護人體，避免不同的過敏和自身免疫疾病的發展”，圣地亞哥的加利福利亞州立大學的兒科免疫學家Anthony Honner如是說。
棘手的問題是微生物是怎么樣提供保護作用的呢，至今未解。缺乏正常微生物伴生菌群和致病菌的小鼠為Boston Brigham女子醫院黏膜免疫學家Richard Blumberg及其同事提供一個揭開謎底的機會。這些所謂的無菌小鼠一生都住在無菌的鼠籠里，進食無菌的食物，因此他們無法獲得正常嚙齒類動物的腸道共生菌群。研究人員發現，與腸道內已經定植了大量菌群的同類相比，無菌小鼠對結腸炎（一種腸道發炎疾病）和哮喘的易感性更高。在無菌小鼠的肺和腸道里發現“不變的自然殺手T細胞”（iNKT）的數量遠遠高于正常水平。這些免疫細胞會在監測到特定的微生物或自身合成的特殊分子（也稱為抗原）后觸發炎癥反應。
這個新研究提出，這些細胞對結腸炎和哮喘的環境起到至關重要的作用。Blumberg和同事們發現，經基因改造的缺乏iNKT細胞的小鼠即使在無菌環境中長大，也不會輕易產生結腸炎。此外，Blumberg的團隊用阻斷細胞監測抗原的抗體處理這些含iNKT細胞的嚙齒類動物，也能大幅度防止結腸炎在無菌小鼠中的發生。
將無菌小鼠轉移到常規有菌小鼠的鼠籠進行試驗，研究人員證明了早期的微生物暴露影響iNKT細胞分布的重要性。轉移的無菌小鼠快速的獲得了有菌小鼠的腸道細菌。成年的無菌小鼠即使轉移后結腸內的iNKT細胞數量也沒有減少。然而，當研究人員轉移的是已經懷孕的無菌小鼠，確保他們的后代在出生后可以沉浸于常規細菌中，結果發現新生小鼠在出生到長大后結腸內iNKT細胞的數量很低。“從這個研究可以明確的是，iNKT細胞是監測腸道細菌菌群的感應細胞，同時會對菌群作出反應”Blumberg說。
研究員們一般認為腸道細菌的存在會導致免疫細胞數量的增加，Honer說，但實際研究發現結果是相反的。“這是一個振奮人心的發現，它同免疫系統發育與微生物暴露之間關系的常規認識背道而馳。”這個關系背后的機理可能與一種叫CXCL16的免疫信號有關。Blumberg及其同事表明腸道細菌的缺乏會觸發CXCL16的大量合成，從而可能刺激iNKT細胞的聚集。
“世間是沒有無菌人類的”，加利福尼亞州的過敏與免疫La Jolla研究所的免疫學家Mitchell Kronenberg說，“因為我們全體人類都帶有腸道微生物，這個研究的下一步是分辨出哪一種腸道定植菌對免疫系統產生有益作用。”Kronenberg還說憑借今天強大的DNA測序技術，我們還可以鑒定出一些難以檢測到的微生物。Blumberg補充說，他和他的同事正準備嘗試鑒定出提供保護作用的特種微生物。
“盡管這個結果未能立刻幫助患有哮喘的人更容易呼吸，但它指引研究人員向一個新的治療方法展開研究” Mazmanian說，“炎癥反應與太多的細胞和信號分子有關，以至于很難確定應該阻斷哪個代謝途徑，但通過揭示一種細胞會引起炎癥狀況，就可為研究員提供一個點去鎖定阻斷目標。”
另外，研究人員說這個發現提供了更深入的證據去證明太干凈有時會導致疾病，盡管我們的媽媽曾經告訴我們要保持干凈。“這是又一個例子闡明微生物暴露為什么對我們的免疫系統是如此重要”Horner說。
編者注：由以上發現我們可以推測，及早給新生仔豬或其他動物接觸有益的微生物，特別是腸道微生物，將有助于腸道免疫系統的發育并提高仔豬對病癥的抵抗能力。盡管還不清楚哪些腸道微生物對腸道免疫系統的發育的促進作用最大，但我們估計乳酸菌、雙歧菌以及丁酸梭菌等應該有這些作用。
參考文獻：
Olszak T., An D., Zeissig S., Pinilla Vera M., Richter J., Franke A., Glickman J.N.,Siebert R., Baron R.M., Kasper D.L., Blumberg R.S. Microbial Exposure During Early Life Has Persistent Effects on Natural Killer T Cell Function. Science DOI: 10.1126/science. 1219328.